Descobreixen com superar un mecanisme de resistència al tractament en un dels càncers de mama més agressiu

Redacció
ACN

Un equip de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar) i del CIBER del Càncer (CIBERONC) ha determinat el paper que tenen un tipus de cèl·lules en la capacitat dels tumors de generar resistència al tractament biològic més habitual contra el càncer de mama HER2 +, un dels més agressius i de progressió més ràpida. Els tractaments dirigits a HER2 han canviat aquest panorama, però la resistència continua obstaculitzant-ne el potencial curatiu. L’estudi, publicat a la revista ‘Nature Communications’, estableix la capacitat d’una nova teràpia en fase d’assaig clínic per afavorir una resposta immunitària potent que supera la resistència a la teràpia anti-HER2 en els tumors amb aquest mecanisme de protecció.

El microambient que rodeja els tumors en el càncer de mama HER2 + els protegeix i facilita la resistència al tractament més utilitzat, el fàrmac trastuzumab, un anticòs monoclonal. Un tipus de cèl·lules, els fibroblasts, tenen un paper determinant, amb capacitat de bloquejar el sistema immunitari.

En concret, la presència de fibroblasts activats per TGF-beta, que expressen una molècula anomenada FAP, és el que protegeix de l’acció de les cèl·lules immunitàries al tumor. El trastuzumab té la capacitat d’atacar les cèl·lules canceroses que mostren nivells alts de la proteïna HER2 i quan s’uneix al càncer activa una forta resposta immunitària, que contribueix de manera molt important a la seva eficàcia contra el tumor.

Malgrat això, el sistema immunitari no és capaç de travessar el microambient que rodeja molts tumors i eliminar-los. D’aquesta manera es genera resistència al tractament i s’incrementa la capacitat d’aquest tipus de càncer d’eludir el fàrmac i tornar a proliferar. Aquest és el mecanisme descobert per l’equip investigadors de l’IMIM.

El treball ha identificat també una via per superar aquesta capacitat del tumor per protegir-se i d’obrir la porta al sistema immunitari per actuar sobre les cèl·lules tumorals. Mitjançant un model que permet treballar amb cèl·lules vives dels pacients amb càncer de mama, han comprovat com marcant amb immunoteràpia la molècula FAP que expressen els fibroblasts es pot revertir la seva capacitat per evitar l’accés de les cèl·lules immunitàries. L’autor principal de la recerca i responsable del Laboratori de Recerca translacional en microambient tumoral de l’IMIM-Hospital del Mar, el doctor Alexandre Calon, explica que quan a un tumor recreat ‘ex vivo’ que conté aquest microambient resistent al tractament, en contacte amb cèl·lules immunitàries, se li afegeix aquesta molècula, FAP-IL2v, es retorna l’activitat del trastuzumab. El model utilitzat és aplicable a altres tipus de tumors.

Més de 120 mostres validades

L’estudi ha validat els resultats amb tres cohorts de pacients, amb més de 120 mostres. A totes elles s’ha pogut comprovar com els nivells d’activació dels fibroblasts tenen una relació directa amb la capacitat del sistema immunitari d’actuar sobre el tumor. A nivells més alts, més dificultat per accedir i eliminar les cèl·lules tumorals tot i l’acció del trastuzumab.

El doctor Calon ha destacat que això permet seleccionar millor els pacients que es beneficiaran del tractament amb FAP-IL2v dirigit a desactivar l’acció del microambient tumoral.

En aquests moments ja existeixen fàrmacs que es poden fer servir per aconseguir aquest efecte, tot i que encara caldrà portar a terme més estudis per avaluar la seva aplicació en pacients, com indica el doctor Joan Albanell, cap del Servei d’Oncologia de l’Hospital del Mar, director del Programa de Recerca en Càncer de l’IMIM-Hospital del Mar i coautor de l’estudi. “L’estudi identifica els tumors en els quals la resistència a la teràpia anti-HER2 és causada principalment per un tipus de fibroblasts i no per altres causes. Aquest important descobriment hauria de servir per dissenyar assaigs clínics amb medicaments que superen aquesta resistència només per aquelles pacients en què aquesta resistència està operativa. És cap a on hem d’anar en l’oncologia de precisió”, afegeix Albanell.

El treball ha comptat amb la col·laboració d’investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB) i de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), així com de l’Institut d’Investigació Sanitària INCLIVA de València i amb el suport de la Fundació Privada Cellex, de l’Institut de Salut Carlos III i de l’Associació Espanyola contra el Càncer.