Nova via perquè el càncer de pulmó més agressiu respongui millor a la immunoteràpia

ACN

El científic català Israel Cañadas, que lidera un grup propi al Fox Chase Cancer Center de Filadèlfia (Estats Units), ha trobat un mecanisme per activar el sistema immunitari perquè ataqui tumors que havien aconseguit “amagar-se’n”. En un estudi amb models preclínics publicat a Cancer Discovery, els investigadors descriuen una estratègia que millora molt la resposta a la immunoteràpia en el càncer de pulmó de cèl·lules petites, molt agressiu i quasi sempre associat al tabac. El procés consisteix a bloquejar un gen perquè sembli que hi ha la infecció d’un virus i el sistema immunitari s’activi. Cañadas destaca que el mecanisme, anomenat mimetisme viral, és ara un tema candent en la recerca del càncer.

L’estratègia s’ha provat de moment al laboratori i la previsió és començar un assaig clínic amb pacients aviat per avaluar l’efectivitat i la seguretat de la teràpia. El doctor Cañadas parla de resultats, ara com ara, “prometedors”, i espera que, si aquesta teràpia i altres que s’estan desenvolupant acaben arribant als pacients, es pugui millorar el pronòstic del càncer de pulmó de cèl·lules petites.

Aquest tipus de tumor representa un 15% dels càncers de pulmó que es diagnostiquen i la seva supervivència al cap de cinc anys és molt baixa. Per això, un avenç en aquest camp és una gran esperança.

Aconseguir que un tumor ‘fred’ respongui a la immunoteràpia

La immunoteràpia —un conjunt de tractaments que consisteixen a ajudar el sistema immunitari a combatre el càncer— ha revolucionat la recerca oncològica des de fa més d’una dècada. “Al final, el sistema immunitari és el mecanisme més potent i específic per poder detectar una cèl·lula tumoral”, observa aquest científic.

El grup de Cañadas descriu un mecanisme per convertir un ‘tumor fred’ —així es coneix el tumor que és probable que tingui una resposta immunitària baixa— en d’immunològicament ‘calent’. Les cèl·lules dels ‘tumors freds’ troben estratègies per evitar l’atac immunitari o, fins i tot, troben mecanismes per evitar l’entrada de cèl·lules immunitàries. “El sistema immunitari està programat per atacar els tumors, però els ‘tumors freds’ han aconseguit emmascarar-se’n”, explica Cañadas.

Els investigadors han estudiat genèticament aquests tumors per identificar estratègies per incrementar-ne la resposta immunitària. Mitjançant tècniques d’edició genètica, el grup de Cañadas ha detectat en les cèl·lules tumorals un gen, DHX9, que té entre les seves funcions suprimir l’ARN de doble cadena (característic d’alguns virus). Els investigadors han observat que si es bloqueja aquest gen, es produeix una acumulació d’ARN de doble cadena en l’interior de la cèl·lula i el sistema immunitari s’activa. Aquest procés es coneix com a mimetisme viral.

Imitar un virus per activar el sistema immunitari

Davant una infecció, les cèl·lules del cos tenen mecanismes per reconèixer l’ARN de doble cadena del genoma del virus i activar el sistema immunitari perquè el destrueixi. Cañadas exposa que, amb l’ablació del gen DHX9 i l’acumulació d’ARN de doble cadena, “el sistema immunitari s’activa com si les cèl·lules estiguessin infectades per un virus, però sense estar-ho”.

Els investigadors van observar en directe que el creixement del tumor va disminuir molt i, a la vegada, era més permeable a les cèl·lules del sistema immunitari. “El tumor pràcticament va desaparèixer i la supervivència en els ratolins va augmentar dràsticament. L’efecte va ser molt clar i va suggerir que la combinació en el futur d’inhibidors del gen DHX9 amb immunoteràpia és bastant prometedora per atacar els tumors”, ressalta.

El ‘lab’ de Cañadas primer va bloquejar el gen amb l’editor genètic CRISPR, però, més endavant, en col·laboració amb la farmacèutica de Massachussets Accent Therapeutics, ha desenvolupat un fàrmac inhibidor de DHX9. Cañadas apunta que el Fox Chase Cancer Center, que també és un hospital, està molt interessat en la investigació translacional, orientada a aplicar-se en la pràctica clínica, de manera que la previsió és començar un assaig clínic aviat. A més, aquesta estratègia és una via prometedora també per a altres tipus de tumors ‘freds’.

Del Baix Llobregat a l’avantguarda de la medicina

Cañadas, del Prat de Llobregat, ha centrat la recerca en la immunologia del càncer, concretament el de pulmó, i la immunoteràpia. Després d’estudiar Biologia a la Universitat de Barcelona i dels estudis de doctorat en Biomedicina a la Universitat Pompeu Fabra i a l’IMIM-Hospital del Mar Research Institute, es va traslladar a Boston per fer una estada postdoctoral al Dana-Farber Cancer Institute – Harvard Medical School, on va despuntar amb un estudi publicat a Nature Medicine sobre una nova subclasse de retrovirus endògens que activen la immunitat innata en cèl·lules tumorals. A principis del 2020, va iniciar el seu propi grup de recerca al Fox Chase Cancer Center de Filadèlfia.

Aquest centre, fundat el 1926, ha estat la casa d’alguns dels grans descobriments per a la prevenció i tractament del càncer. Un dels més coneguts és la identificació del ‘cromosoma de Filadèlfia’, descobriment que va portar a les actuals teràpies dirigides contra la leucèmia.

El Fox Chase Cancer Center també ha vist descobrir el virus de l’hepatitis B i a desenvolupar-ne la vacuna, troballa que va valer el Premi Nobel al seu màxim responsable, Baruch S. Blumberg. A més, s’hi han fet avanços fonamentals en reprogramació de cèl·lules tumorals o comprensió dels riscs genètics del càncer, entre altres.